医学部朱卫国教授团队在Cell Research杂志上发表高水平论文-葡京娱乐网_葡京娱乐平台_2018葡京在线娱乐网站

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          医学部朱卫国教授团队在Cell Research杂志上发表高水平论文

          发布时间1|2|31|2|3:2018-06-07

          近日1|2|3,葡京娱乐网_葡京娱乐平台_2018葡京在线娱乐网站医学部朱卫国教授课题组在国际知名杂志Cell Research(影响因子15.6)上以研究长文形式在线发表了题为1|2|31|2|3“Destabilizationof linker histone H1.2 is essential for ATM activation and DNA damage repair”的原创研究成果1|2|3,揭示了连接组蛋白H1.2调节DNA损伤应答与修复核心激酶ATM活性的分子机制。该报道首次发现组蛋白H1的染色质脱离和特异性降解过程1|2|31|2|31|2|3,并将这一过程与ATM激活和DNA损伤修复相关联1|2|31|2|3,从而阐明了DNA损伤诱导ATM激活的新机制1|2|31|2|3。

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          机体细胞在内外源各种刺激的影响下1|2|31|2|3,时刻都会产生大量DNA损伤1|2|31|2|3。根据DNA损伤部位1|2|3、类型和严重程度等的不同1|2|3,细胞启动不同的应答与修复机制1|2|3,从而维持遗传物质完整性和基因组稳定性1|2|3。一旦DNA损伤不能适时正确地修复1|2|3,将会引起细胞内一系列的功能紊乱1|2|3,严重时则会导致细胞的癌变与凋亡1|2|31|2|31|2|3。核小体作为构成真核细胞染色质的最基本单位1|2|31|2|3,由形成八聚体的核心组蛋白(H2A,H2B1|2|3,H31|2|3,H4)和DNA组成1|2|31|2|31|2|3。连接组蛋白H11|2|31|2|31|2|31|2|3,作为核小体间的结构性蛋白1|2|3,主要参与染色质高级结构的维持与稳定1|2|31|2|31|2|3。核心组蛋白及其修饰已被大量报道参与DNA损伤应答与修复过程1|2|31|2|31|2|3,但连接组蛋白H1是否1|2|3,以及如何参与这一过程仍需要进一步研究1|2|31|2|31|2|3。

          本文采用了基因编辑技术,将H1的几个变体在肿瘤细胞中分别进行敲除1|2|3,以此出发去探讨H1在DNA损伤修复以及调节ATM激活中的作用1|2|31|2|31|2|3。研究人员发现1|2|3,连接组蛋白H1的变体H1.2可以特异性地抑制ATM的活性,而其他变体1|2|3,如H1.3和H1.4则没有这样的作用。H1.2可以直接与ATM相互作用1|2|3,干扰ATM与底物和MRN(MRE11-RAD50-NBS1)复合物的结合1|2|3,从而抑制ATM的激活与招募1|2|31|2|3。在DNA双链断裂损伤时1|2|31|2|31|2|3,H1.2快速从染色质损伤位点脱落1|2|31|2|3,并进一步被蛋白酶体降解1|2|31|2|31|2|3。H1.2的这一快速染色质脱离过程受到PARP1介导的多聚ADP核糖基化修饰调节。进一步的位点突变实验鉴定出这一修饰位点主要发生在H1.2羧基端的188位丝氨酸上1|2|3。而将PARP1抑制或敲除1|2|31|2|3,或对H1.2的丝氨酸188位进行突变1|2|31|2|3,都会抑制H1.2从染色质上脱离,进而抑制ATM的激活1|2|31|2|3,并引起肿瘤细胞的DNA损伤修复能力和生存能力下降1|2|31|2|31|2|3。此外1|2|3,该报道还发现氯化钠和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等非DNA损伤刺激也能激活ATM1|2|31|2|3,同时伴随着H1.2的特异性降解1|2|31|2|3,提示H1.2对于ATM激活的调控具有更广泛的意义1|2|3。

          论文主要由朱卫国教授课题组博士生李治明和李莹璐完成1|2|3,二人并列第一作者。葡京娱乐网_葡京娱乐平台_2018葡京在线娱乐网站为唯一通讯作者单位。该研究依托葡京娱乐网_葡京娱乐平台_2018葡京在线娱乐网站医学部和北京大学医学部的研究平台1|2|3,获得了国家重点研发计划1|2|31|2|3、国家基金委和深圳市科创委的大力支持1|2|31|2|3。

          (医学部 供稿)

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